La seconda chiesa di Casale Monferrato per importanza e bellezza è la Chiesa di San Domenico: La leggenda vuole che la chiesa fu fatta edificare dal marchese Guglielmo VIII Paleologo in scioglimento di un voto nel 1472 e terminata nel primo decennio del secolo successivo assieme al convento che fu sede del Tribunale dell'Inquisizione. La facciata è in cotto di ispirazione lombarda, scandita da contrafforti sporgenti, l'elemento di maggior pregio è rappresentato dal portale del 1505, sormontato dal rosone dello zodiaco.

 L'interno è una fusione tra lo stile gotico delle tre maestose navate, con colonne cruciformi, e il barocco del presbiterio, ristrutturato a metà settecento dal Magnocavalli. La chiesa può essere considerata un vero e proprio museo per il numero di opere d'arte che racchiude, come l'affresco cinquecentesco raffigurante la Madonna con Bambino adorata da San Giovanni Battista e San Domenico opera dello Spanzotti. Di particolare importanza è la tomba di Benvenuto Sangiorgio, nobile casalese vissuto nel cinquecento che ricoprì la carica di presidente del Senato. Altra preziosa opera d'arte è la quattrocentesca Madonna delle Grazie, di scuola francese, in cui la Vergine, raffigurata in lacrime, sorregge un bambino coperto di piaghe provocate dalla cattiveria degli uomini. Degni di attenzione sono i pagliotti d'altare settecenteschi, mirabilmente eseguiti da Piero Solari, che adornano le cappelle laterali. Nel transetto destro si può ammirare la Disfatta degli Albigesi di Pietro Francesco Guala (1724, il bozzetto è al Museo Civico), mentre in quello sinistro è presente la Battaglia di Lepanto di Guglielmo Crosio (1626), mentre nel presbiterio sono presenti due grandi tele di Pietro Francesco Guala raffiguranti Miracoli di San Domenico (1753-54). Nel chiostro, di impianto rinascimentale, prospettano la torre campanaria e il salone quattrocentesco con finestre ogivali Uno dei vanti della Chiesa di San Domenico è senza dubbio costituito dalla sfarzosa Cappella del Rosario ricchissima di stucchi e decorazioni. La chiesa è inoltre arricchita da ulteriori 15 tele attribuibili probabilmente all'Alberini e da alcune acquasantiere su colonnine con capitelli finemente lavorati del cinquecento.